主角在游艇事件中大难不死，但是被关进了监狱，并且昏迷了好几年...
《黑道圣徒2》发生在原来故事的几年之后. 一批新来的自命不凡的黑帮粉墨登场把Stilwater搅得天翻地覆. 与此同时, 一个叫作Ultor财团的多国集团开始成为城市的政治轴心, 源源不断的把百万美元输入大都会的重建之中.作为圣徒的领袖, 你将不得不不计代价的保护你的黑帮成员抵抗新的敌人, 包括Ultor财团和黑帮对头
直到有一天主角突然醒过来，发现一个前3rd street saints的成员Carlos愿意帮主角逃狱
两人顺利脱困后Carlos也对主角说明了目前整个城市的情况
3rd street saints在群龙无首的情况下被另外的三个黑帮瓜分，而城市的行政控制权则是落入了私人企业Ultor的手中
并且Ultor的执行长是个相当精明干练的人，把城市管理的相当不错
至于3rd street saints的状况相当妻惨，Julius和Dex下落不明
Johnny则是和主角一样深陷牢狱
所以当主角回复自由之后，第一步就是把Johnny给救出来
并且招集以前3rd street saints的旧成员
除了旧成员之外，主角另外找了三个新人当干部，分别是之前帮主角逃狱的Carlos、Shaundi和Pierce
‧Pierce和Johnny一样，都是武斗派成员
‧Shaundi则是了解毒品的运作
‧Carlos对于交通工具比较熟悉
现在城市则由Ronin、Sons of Samedi和Brotherhood掌握，玩家可以自由决定要先消灭哪一个势力
Ronin(黄色)：
Ronin是一个日本帮派 (成员不一定是日本人)，老大Akuji本身在日本，留下自己的儿子和左右手管理帮派
Ronin是一个企业组织化的黑帮 (很像山口组)，拥有数间高级旅馆以及饭店，并且和大企业都有密且往来
一开始主角和Johnny决定要去偷Ronin赌场里面的钱，Pierce策划了老半天，结果主角和Johnny却决定来个正面突破...
当然凭著主角和Johnny的疯狂杀人能力 (游戏中最强的两个人)，一下子就抢得不少钞票，并且把钱运到Johnny和Aisha的住处
而得知赌场被抢的Ronin不甘心平白损失，派出杀手趁主角和Johnny不在的时候侵入屋子绑住Aisha，打算偷偷干掉主角和Johnny
结果Aisha开口大叫警告Johnny，被Ronin的光头佬杀手一刀杀害 (应该是斩首)
主角和Johnny无法拯救Aisha，还让光头佬杀手跑了，Johnny也重伤住院
主角发誓一定要替兄弟报仇，之后便杀入Ronin的地盘，手刃Ronin的光头男
除了光头杀手外，下命令的Akuji之子 (很白目的一个小鬼)Johnny也决定要干掉他
没想到Johnny出院后举行Aisha丧礼的时候，白目小鬼为了要向父亲证明自己的价值，自己出现在主角和Johnny的面前，下场当然非常惨...(被Johnny丢到棺材里面活埋)
而随著Ronin的失势，本来和Ronin有密切往来的Ultor也决定要换边站，改支持3rd street saints，并且执行长亲自上门告诉主角Ronin的情报
最后在Mr.Wrong(主角的老朋友，中国老人，一代的刺客小任务的雇主)所举办的庆典中主角和Akuji正面对决，手刃了这个日本黑帮老大...
Sons of Samedi：
Sons of Samedi是一个类似非洲军阀的黑帮，由一个自称将军的老大管理，手下信奉巫毒邪教，主要经营毒品市场
主角一开始是经由Shaundi的情报得知这个黑帮的运作和毒品交易，因为Sons of Samedi的一个干部DJ Veteran Child以前是Shaundi的男朋友 (不过Shaundi本人说她有好几个男朋友)
主角决定要把Sons of Samedi的毒品市场全部抢过来
这系列的剧情比较简单，除了Shaundi被前男友DJ Veteran Child掳走主角去救回来之外，大部分都是打打杀杀，不过有两个一代的熟面孔会出现 (毒贩夫妻档)
值得一提的是将军有一个手下会用巫毒法术，杀不死，主角后来乾脆一刀把他的头剁了...
Brotherhood(红色)：
Brotherhood(兄弟会)是少数比较单纯的黑帮，里面都是一些喜欢打杀的暴力份子，老大Maero是喜欢刺青的壮汉
Brotherhood主要干部是老大Maero以及Maero的女友Jessica、还有刺青师以及修车工(修车工就是一代喜欢Lin的Donnie...)
一开始主角要求Carlos对付Brotherhood，而Carlos则表示Maero想和主角合作搞军火生意
但是Maero要求八二分帐，结果最后两人谈不拢而翻脸
随后主角想到了一个贱招 (真的满贱的)，那就是拿核废料去混在Maero的刺青颜料里面，导致Maero的右脸毁容
但是这个举动激怒了Brotherhood，尤其是Maero的女友Jessica为了报复主角，很残忍的虐杀了Carlos (这段很震撼，Carlos是一开始帮主角越狱的朋友，对主角和3rd street saints忠心耿耿，并且主角曾说过很喜欢他，有一天会提拔他)
当主角看到Carlos的惨状，但是却无法救他，最后只能心痛的扣下版机帮Carlos解脱...[page]
因为Carlos的死让主角意志消沉了一段时间，直到有一次Shaundi碰巧遇到Jessica
得知Jessica位置的主角神情冷漠的上车，到达Jessica所在的饭店后摆平所有警卫，并把Jessica塞到车后面的行李箱，开往Maero举办越野塞车的场地...
Maero和其他Brotherhood喜欢从事越野吉普车的比赛，当天刚好Maero压轴上场，豪迈的把一排报废的车子压的粉碎
掌声响起，主角现身在Maero面前，意气风发的Maero便说要和主角单挑并杀了主角，只是主角冷冷的回了一句：“No, you don't.”，便丢了一把车钥匙给Maero
随著主角的离去，Maero将会发现被他亲手杀害女友的尸体...
事情发展至今Brotherhood和3rd street saints已经是不共戴天，而主角得知Maero将会海运一批军火过来
便出发到Brotherhood的专属刺青师的演唱会(刺青师本身玩乐团)刑求逼问情报，最后更残忍的毁了刺青师的 一只手...
而走投无路的Maero则是闯进Ultor的总部威胁执行长必须帮忙护送军火，没想到Ultor的执行长打算把这批军火抢下来
直到最后主角经过一番血战得到了Maero的军火，但是也发现了Ultor在策划一些事情
而Maero在失去了一切的情况之下，约主角在举办吉普越野的赛场见面决斗，最后被主角枪杀...
二代结尾：
当主角带领3rd street saints成功的消灭所有黑帮后，Ultor的执行长决定出手了
原来Ultor策划让城市中最大的帮派消灭其他黑帮后，在一举消灭最大的帮派
这样城市将不会在有黑帮的存在，而Ultor的执行长也认为黑帮绝对赢不过训练有素的特种部队
Ultor的执行长并开始下令暗杀3rd street saints的所有干部，包括主角、Johnny、Pierce和Shaundi
可惜的是Ultor低估了主角的实力，不但暗杀没有成功，主角和Johnny为了报复Ultor还到处搞破坏，甚至炸了Ultor的一栋大楼
但是Ultor的执行长老谋深算，反而利用主角把反对自己的人通通干掉 (游艇和商场那两关)
只是对于主角而言没有差别，因为Ultor的人全是敌人，所以最后主角和Johnny还是顺利的把Ultor的执行长挂了...也正式宣布城市从此由3rd street saints统治...
复仇：
当主角来到警局之后，会意外的听到Dex和Troy的对话录音带
主角之前已经知道Troy是卧底警察 (救Johnny出狱后Johnny告诉主角，电视也有在播)
而录音带是主角在一代游艇事件之前的录音
内容是Dex那时已经知道Troy是卧底的事实，但是Dex并不打算告诉主角和Johnny
因为那时候Julius被绑架，Dex已经打算要离开3rd street saints了，而且Dex竟然说他在Ultor找到了一份工作...
而另一卷录音带则是Troy和Julius的对话，Troy劝Julius像Dex一样放弃黑帮生活，Troy保证Julius不会因为以前的犯罪被起诉，另外Troy也希望Julius能够说服主角，结果Julius答应了...
到了最后一卷录音带，只听到Troy大吼说我是要你说服，不是用炸弹!
听到这里主角大概心理已经知道当年真的是Julius为了求得安稳的引退生活而出卖了主角，而且Troy并不想要主角死，是Julius自己决定的(至于为什麽要炸死市长，个人猜测是Ultor为了要接管城市，决定暗杀市长)
之后在警局内找到了Dex的电话，一拨过去，听到了好久不见的声音
Dex说主角你到现在应该也知道Julius当年是陷害你的真凶，并且Dex答应会帮主角找到Julius
等到主角到了约定的地点(一代的旧教堂)，发现一个瘦小的老人，一看之下才发现是Julius本人而不是Dex
而且教堂本身还被Ultor的军队团团包围，看来Dex在Ultor工作是真的了，而且Dex还打算一口气干掉主角和Julius
结果主角和Julius突破重围，顺利的来到了安全的地方
Julius认为主角应该已经原谅他了，没想到一转身，主角一枪贯穿了Julius的腹部
Julius充满怨恨的对主角说我以为你经过游艇事件后可以学到一些事情，并认为主角应该离开黑帮生活，而且要不是Julius，主角早就死在无名的街道上了...
只是主角淡淡的对Julius说你的时代已经过去了，并且开枪完成了他的复仇...
