张献忠死后，大西军余部失去了最高领导，抗清事业由四将军继承，但这四将军之间的矛盾也挺多的。
四将军都是张献忠的养子，在跟随张献忠南征北战的过程中，都立下了汗马功劳。孙可望年纪最大，跟张献忠的时间也最长，张献忠死后，起义军都称呼孙可望为大哥。张献忠生前最器重的人是孙可望，论理，张献忠死后，孙可望是毋庸置疑的领导人。
确定了联明抗清的政策，行动起来就有方向了。1652年，大西军兵分两路，一路由李定国率领，总共有八万人，经由贵州出湖广，直逼桂林，进而攻取广东肇庆；另一路由李文秀率领，总共有六万人，出四川，下重庆，攻成都，直逼关中。
孙可望则坐镇指挥。
这次北伐，大西军作了很好的准备工作，在事前就规定了军纪，有五点全军将士必须牢记：“一不杀人，二不放火，三不--奸--yin-，四不宰耕牛，五不抢财物。”显然，这次出征跟以前很不一样，这次是哀兵，是正义之师，为了更崇高的目的而出征。也正因为纪律严明，士气高昂，所以这次北伐取得了鼓舞人心的成果。
正如，一切事物都有正反两面一样。这次北伐也导致了一个可怕的结果，李定国在北伐的过程中表现得实在太出色了，引起了领导孙可望的疑忌，最终同室操戈，将大西政权带向没落边缘。
李定国跟张献忠、李自成一样，也是农民出身，也是陕西人。崇祯三年，李定国才十岁，他就参加了张献忠的起义军。小小年纪，他就一身是胆，毫不怕死，因为作战勇敢，他得到张献忠的宠爱，随后张献忠将他收为义子。常年战争的经历培养了李定国超强的军事直觉，虽然他是个文盲，但是从实践中不断学习，不断总结经验，终于成长为一个成熟的军事家。
尼堪不愧是一条汉子，在激战中被乱刀砍死。
李定国的兵锋太锐利了，接连杀掉两个亲王，这件事不仅引起了清廷的震动，也让大西政权感到不安。
和李定国相比，孙可望是一个文人，不免想法就多一点。孙可望是以“军师”的身份受到张献忠赏识的，张献忠把他看成是身边非常重要的谋士。
孙可望当上秦王后，排场比永历皇帝还大，过着奢侈又气派的生活。这不仅引起了天下人的不满，也让大西政权内部的许多将领不爽。外敌还没有消除，内部矛盾就变成了最大的隐患。其中，孙可望和李定国的矛盾最深。李定国对孙可望指手画脚的作风不满，孙可望则担心李定国威望越来越高，造成尾大不掉的局面。
顺治五年（1648年）四月一日，这天是孙可望阅兵的时间，孙可望有言在先，一定要等主帅来了才可放炮升起帅字旗。令人非常痛苦的是，结果李定国一到就升起了帅字旗，孙可望来了以后大怒，说：“你们这是明摆着眼里没有我，我还是不是你们的老大啊？”
大家自然是劝他息怒，但这种怒气是没法熄灭的，如果不责罚李定国，孙可望咽不下这口气。李定国脾气也很犟，说道：“我和你是兄弟，是因为父王死了，你才当上主子。今天是这样，不代表以后也是这样。你以为我必须仰着你的鼻息才能过日子？”
看到行刑的人过来，李定国大吼：“谁敢打我？”
李定国知道孙可望迟早是要打自己，希望联手郑成功，邀请郑成功一起攻打广东。结果郑成功没来，李定国在肇庆被清军打败，退守到南宁。
顺治十三年，李定国和刘文秀、白文选等人将永历朝廷迁到云南昆明，这事挑战了孙可望的底线。顺治十四年，孙可望以“清君侧”的名义，发动十四万大军征讨李定国。结果仗还没打出感觉，孙可望的部队纷纷临阵倒戈，投向李定国。最后，孙可望率领六百多人投向了清军。
孙可望投靠清军后，获得了“义王”的封号，出于对李定国的愤恨，孙可望将大西军的机密全都告诉了清军。清廷从来不是什么善类，当他们确信孙可望不再有利用价值的时候，在狩猎中，以误杀为名射死了孙可望。
孙可望降清后，李定国虽然执掌了大西军和永历朝的大权，但是却因此陷入了精神困惑中。他对将领们越来越不信任，时时刻刻担心他们会降清，所以对部下控制的非常严。为了避免孙可望降清事件的再一次出现，李定国挟持了许多将领，要他们誓死效忠南明，怀有二心的立即予以诛杀。
从此，大西军陷入了一种紧张的气氛中，大家都互相猜忌，往日那种团结合作的局面很难再看到了。以前的四将军，现在只剩下李定国。孙可望降清，这个不用说，艾能奇战死了，刘文秀因为对李定国有功，部下势力非常大，遭到李定国的猜忌，李定国不放心他一个人在贵州，将他召回云南。回来后，刘文秀郁郁寡欢，不久就病死。
应该说，这次内乱给大西军带来了沉重的打击，导致了后来的失败。
