1942年春，日军占领东南亚广大地区后，决定向西南太平洋推进，夺取新几内亚岛的莫尔兹比港和所罗门群岛的图拉吉岛，以掌握该地区制海制空权，切断美利坚合众国通往澳大利亚联邦的海上交通线。
5月初，日本第4舰队司令井上成美海军中将派高木武雄海军中将率第5航空战队航空母舰“翔鹤”号和“瑞鹤”号（舰载机共125架）及重巡洋舰3艘、驱逐舰6艘从特鲁克出发，伺机消灭盟军水面舰只。原忠一少将率轻型航空母舰“祥凤”号和重巡洋舰4艘、驱逐舰1艘从拉包尔启航，掩护登陆船队驶向目标。
美军截获日军行动情报后，太平洋战区盟军总司令尼米兹海军上将命令弗莱彻海军少将率第17特混舰队（“约克城”号和“列克星敦”号航空母舰，舰载机140余架，巡洋舰5艘、驱逐舰9艘）在珊瑚海阻击日军登陆莫尔比兹的行动。
5月3日，日军占领图拉吉岛。接到日军正在图拉吉登陆的消息时，次日上午，“约克城”号舰载机袭击图拉吉岛外海日本舰队，击沉驱逐舰1艘和小型舰艇数艘。
5～6日，双方舰队在珊瑚海搜索。7日，日本“翔鹤”号和“瑞鹤”号派出舰载机搜索敌人。舰载机发现并击沉油船(尼奥肖号)和驱逐舰各1艘。同时，美舰载机攻击日军登陆船队和护航编队，击沉“祥凤”号航空母舰。美日双方舰队刚好处于相互攻击范围，但双方都没有发现对方。下午日本再次派出舰载机搜索敌人，在暮色中，几架迷失方向的日本飞机甚至错误地试图在约克城号上降落，被高射炮手驱散。
5月8日八时双方侦察机几乎同时发现彼此的目标。8日上午，双方航母编队在200海里距离上出动舰载机群展开激战。约克城号和列克星敦号共起飞82架飞机进攻日本舰队。“瑞鹤”号逃进雷雨区，免遭袭击；“翔鹤”号被两颗炸弹击中，失去作战能力。日本出动69架舰载机攻击美国舰队。“列克星敦”号中弹，2条鱼雷击中该舰左舷，又被2颗炸弹击中，后因燃油气体泄漏发生爆炸而沉没，“约克城”号被一颗炸弹击中受伤。美国损失飞机66架，日本损失飞机77架。
此次海战是战争史上航空母舰编队在目视距离之外的远距离以舰载机首次交锋，也是日本海军在太平洋战争中第一次受挫。从战术得失来看，日本海军取得了珊瑚海海战的战术上的胜利。日本海军由于损失的飞机和飞行员无法立即得到补充，日军的武力扩张第一次遭到遏制，被迫中止对莫尔兹比港的进攻。日本海军第五航空战队的这两艘航母原本要参加中途岛计划，由于翔鹤号受损、瑞鹤号严重减员，削弱了日军在即将举行的中途岛海战中的实力。整个战役盟军共损失3艘军舰，其中1艘航空母舰（“列克星敦”号），1艘驱逐舰和1艘油船。损失飞机65架，阵亡官兵543人。日军共损失2艘军舰，其中1艘航空母舰（“祥凤”号），1艘驱逐舰，还有1艘航空母舰受创。损失飞机69架，阵亡官兵1074人。
其他
珊瑚海海战中，列克星敦号俯冲轰炸机攻击队队长比尔·奥尔特海军中校和他的报务员在攻击翔鹤号后飞机受损，并发现自己处于飞行员的最危险的境地——在苍茫大海的上空迷失了方向，而油位指针在零度上面晃动。奥尔特可以用无线电呼叫到约克城号：
约克城号：最近的陆地在两百英里开外。
奥尔特：我们永远到不了那里。
约克城号：靠你自己了。祝你顺利。
奥尔特：请向列克星敦号转达。我们把一颗一千磅的炸弹丢到一艘军舰上了。我们两人都报告了两、三次。敌人战斗机飞来了。我改向北飞行。请告诉我你们是否收听到我的话。
约克城号：收听到了。靠你自己了。我将转达你的话。祝你顺利。
奥尔特：好，再见。我们的一颗一千磅的炸弹击中了一艘军舰！
这是人们最后一次听到比尔·奥尔特中校的声音。
珊瑚海海战，美日双方都宣称自己是最后的胜利者。这是一次真正意义上的航母大战，胜利的理由都是击沉了对方一艘航母和若干辅助舰船。但事实上，美军击沉的日军航母“翔凤”号只是一艘由潜艇母舰改装的轻型航母，而自己被击沉的“列克星敦”号却是能够起飞90多架战机的大型航母，美国急于报珍珠港一箭之仇的愿望落空，没能阻止日本联合舰队南进的步伐。从战役战术层面上讲，日本联合舰队略占优势。而对于还没有走出珍珠港被袭阴影的美国，为了避免士气受挫当然不会承认日本的这个优势。
从长期和战略层面上讲，假如日本能够认清实力差距，稳扎稳打，避免急进，珊瑚海海战的胜势是有可能转换成长期的战略优势的。然而，日本军国主义者却没有这个耐心。一个月后，中途岛海战爆发，日本以惨败告终，美国不仅报了珍珠港之仇，而且这场大战还成为二战太平洋战区的转折点。但事实上，中途岛海战，日本性能最优吨位最大的两艘航母“瑞鹤”号和“翔鹤”号没有参战，因为这两艘航母在珊瑚岛的近战中受创，还没有修复，因而美国海军在中途岛海战中凭借微弱的优势，侥幸赢得了胜利。试想，如果日本不急于冒进，中途岛或类似意义的海上对决可能会被推迟，“瑞鹤”号和“翔鹤”号就有可能参战，实力对比的改变对战局也将产生关键影响。但历史不容假设，日本海军永远失去了这次积小胜换大胜的机会。
珊瑚海航母大战带给我们的启示是多方面的，其中最重要的一点，就是让当时和后世对航母的威力和运用有了新的认识。航母的威力在远海，在于可持续性，在于航母战斗群中航母和其他各舰船的配合。珊瑚海海战虽然是航母唱了主角，然而双方航母战斗群却在短时间、近距离里近身肉搏，双方参战5艘航母沉了2艘，其余3艘大多造成重创，特别是日本，没有沉没的航母几乎失去作战能力。与此同时，航母编队外的各种辅助船只也遭受重创，日本联合舰队击退了太平洋舰队，但该舰队为之护航的登陆部队却损失不小，完全没法完成既定任务，莫尔兹比作战只能推迟。
珊瑚海海战之际，已然是航母成军并显示出巨大威力的时代。但很多人的思想观念特别是日本军方高层的思维，还停留在甲午中日海战及日俄战争大船巨炮的时代，近距离、大火力密集攻击是那个时代海战的主要特征。珊瑚海海战虽是航母作战，依然是沿用这种思维和方式，把航母当战列舰用，用舰载机替代大火炮密集攻击，舰载机远航攻击和航母的持续作战力根本没有发挥出来。
