据记载，建安十八年（公元213年），刘备与刘璋决裂，从葭萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援。诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。至次年于成都南面，完成对刘璋的包围。刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。 刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。赵云反驳说：“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为，现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”刘备当即便采纳了赵云的建议。
建安二十四年（公元219年）正月，刘备听从法正、黄权等人的建议进攻汉中，汉中守将夏侯渊被黄忠所斩。三月，曹操亲自率领大军来争夺汉中，并运送大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，赵云于是授予黄忠兵力去取北山。但是黄忠约定的时间之后仍未回来，赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况。恰巧遇到曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已来到面前，声势逼人。赵云便一次又一次地突击曹军阵列，且战且退。曹军散而复合，赵云突围而出并退入汉军的营寨内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回营寨内。此时曹军已追至汉军的营寨前，沔阳长张翼正在防守营寨，见曹操大军杀到，便要闭门拒守。赵云进入大营之后，却下令大开营门，然后令汉军偃旗息鼓。曹军见此情况，怀疑赵云设有伏兵，便向后退去。此时赵云下令鸣击战鼓，鼓声震天，又令军士以弩箭射曹军，曹军惊骇，自相蹂践，坠入汉水中淹死者甚多。次日刘备亲自来到赵云兵营察看昨日战斗之处，赞叹说：“子龙一身是胆也！”于是设宴欢庆直到黄昏，军中称呼赵云为“虎威将军”。
章武元年（公元221年），刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，灭了曹魏之后，东吴孙权自然会臣服。虽然曹操已经去世，但其子曹丕篡夺皇位，引起公愤，应该利用此民愤，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置曹魏，反而先打东吴。而且与东吴的战争一旦开始，就不易停止了，伐吴并非上策。”但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
章武二年（公元222年），刘备东征大军败于夷陵，刘备由秭归逃回永安，赵云进军至永安，而吴军已退。
建兴元年（公元223年），刘备病逝永安宫。后主刘禅继位，赵云由中护军、征南将军，迁为镇东将军，并封为永昌亭侯。
